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【心邀生物】无菌制剂容器密封性测试方法

浏览次数:730 分类:中药检测 分类:新闻中心

无菌药品在使用前的无菌保证,是药品管理法规的要求。因此,必须有容器完整性(Container Closure Integrity-CCI)的验证和监测,以确保在无菌药品生产,质控,运输和储存,乃至产品有效期的整个生命周期过程中,产品不受微生物的污染,确保病人用药安全。

目前各个国家的药政法规,都有提供容器完整性CCI的测试方法,但是没有提供具体细节,指导如何合理的选择方法,及评价一个无菌药品包装系统( Container Closure System-CCS)的完整性。

测试方法简介和选择依据

根据USP通则<1207>,将容器密封完整性测试的检测方法分成确定性和概率性两种类型。确定性检测方法包括:高压泄漏检测法,激光顶空分析,氦气泄漏测试,质子流法,压力衰减法,真空衰减法,和Corona电极放电法。概率性检测方法包括:气泡发射法,色水法,和微生物挑战法。

每个方法有其不同的灵敏度以及选择参考点。制药企业需要把包装系统CCS作为药品开发的关键质量属性之一,用质量源于设计的理念,在药品设计到生产的整个生命周期内,基于不同阶段药品有不同的应用目的,选择合适的CCIT方法。

在选择CCIT方法的时候,必须充分理解内包装的材料特点,制作工艺参数,和操作中的控制方法。此外,对于容器密封性的可接受标准,在不同的产品发展阶段也会有所不同。

在选择一个合适的容器完整性测试CCIT方法的时候,需要考虑以下因素

方法的既定用途,即,用于包装系统的开发和确认,还是商业生产阶段的过程控制或验证,还是稳定性测试;

包装系统开发前的认知,即,是首次开发该产品和包装系统,还是改进一个新产品的包装系统;

包装系统的形式,即,小玻璃瓶,注射器,药品和医疗器械的复合制剂,还是静脉点滴用袋子;

包装系统的材料,是延展性材料,玻璃,还是高分子聚合物

药品的类别,即,液体制剂,冻干粉制剂,小分子产品,还是大分子产品,水相制剂,溶剂制剂,还是油相制剂,产品导电性如何,产品黏度,顶空气体的组成,常压,还是真空包装,或是过压包装;

测试时间长短的考量;

要求的方法灵敏度;

样本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式

用于专属研究的样本量;

样本制备的考量,以及样本制备带来的潜在风险,比如需要移除标签,或需要排空小瓶,或需要清洁小瓶。

 

 

方法及优缺点

1)高压泄漏检测法

这是一种确定性的泄漏测试方法。高压电检漏是基于定量的电导测试,要求容器内灌装的液体有一定的电导率,在待检品上外加高压电,泄漏点的存在导致样品电阻的下降,从而导致电流的突跃,当然这个电流应该大于预先确认的方法检测阈值(通过/失败判定的灵敏度)。

该方法的优点:

–       不需要破坏样本

–       可以做到100%的在线测试

–       高速的测试

–       不需要测试前的样品制备

–       其准确性独立于员工的操作技能

–       在常压下测试

 

该方法的缺点:

–       只有通过/失败两种结果,没有定量的结果

–       药品本身的电导应该大于包装材料的电导

–       有可能破坏到产品(比如引起蛋白质的降解)

–       制剂液体必须不是易燃液体

–       测试过程会产生臭氧

–       对于特定的包装系统,需要指定的固定装置

–       电极必须离泄漏点在一定的距离内

–       药品液体需要和泄漏点接触或者非常靠近

–       产品堵塞泄漏孔会导致测试结果不准确

–       不适用于冻干粉制剂产品

2)激光顶空分析

这是一种确定性的泄漏测试方法。激光法是通过监测容器顶空压力、水汽和顶空氧变化来判定容器的完整性,原理是发射的激光穿透容器顶空,容器顶空的水汽和氧对激光有吸收,激光吸收量和对应的物质含量成正比。顶空水汽的吸收峰宽度和顶空压力成正比,因此可以通过顶空水汽的吸收峰宽来获得顶空压力。

该方法的优点:

–       不需要破坏样本

–       可以做到定量测试

–       可以做到100%的在线测试

–       高速率的测试

 

该方法的缺点:

–       包装容器必须是透明的

–       需要在包装瓶的顶空有可以改变的气体环境

–       需要顶空部位有一定的空气体积供于检测

–       在探测小尺寸的泄漏上,会延长测试的时间

–    变更设备的部件时需要包含所有不同的尺寸和型号

 

3)真空衰减法

这是一种确定性的泄漏测试方法。真空衰减法是将包装容器置于专门的测试腔体内,对测试腔体抽真空,容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体,主机压力传感器监测到压力的变化,将压力变化值和参考值做比较,压力增大说明存在泄漏,以判定容器密封完整性是否格。此方法的测试步骤包括:抽真空、保压和测试。

该方法的优点:

–       不需要破坏样本

–       可以做到100%的在线测试

–       高速率的测试和产出

–       测试不会影响生产进度

–       有ASTM方法可供参考(ASTM-American Society for Testing and Materials)

–       可适用于液体和冻干粉的制剂

–       可应用于有色包装瓶和贴好标签的包装瓶检漏

该方法的缺点:

–       仪器昂贵,每种包装系统需要特定的仪器腔体

–       产品堵塞泄漏孔的情况下会检测不出泄漏

–       真空腔体的准备至关重要(湿度会影响测试结果)

结论

随着修订版USP<1207>的执行,对于包装容器密封性测试(CCIT)会有更多深入的调查,生产无菌制剂的企业需要符合不断发展的法规期望。对于CCIT的测试方法和可接受标准,目前行业给予企业一定的灵活性。正如上述讨论,每个方法都有其优缺点和适用性,市面上的测试仪器也有其各自的优缺点,因此,制药企业有责任根据产品自身的特点和产品的不同发展阶段,采用风险评估的方法,选取并验证合适的检漏测试方法,并建立泄漏的可接受标准。

心邀生物针对不同的药包材进行不同密封性检测方法,主要检测和确认密闭容器的完整性;检测整个包装或容器的密封完整性,其检测过程及方法皆是遵循2008年起美国FDA发布的CCIT指导性文件、2009ASTM F2338-09指南(真空衰减法被美国FDA认可)等。

此外,我们制定了创新化的服务模式,针对不同药包材制定了对应的密封性检测流程,不仅保证药品与包装材料安全性评价的准确性,同时有效缩短了项目周期,保证药物申报审批的及时性。

 

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