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【心邀生物】如何研究药物晶型?

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随着药物开发研究的深入,难溶性药物在新药中的比例不断的增大,晶型问题越来越被重视。不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收,进而影响药物的临床疗效和安全性,特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。因此,对于多晶型药物,在研制成固体和半固体口服制剂时,对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

目前,国内对晶型问题也愈来愈重视,2015版药典指出应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型,以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。下面就药物审评工作中遇到的晶型问题,以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。

多晶现象会如何影响药物性质?

众所周知,结构决定功能,同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同,使其溶解性和溶出速率不同,直接影响制剂在体内的吸收分布,排泄和代谢,最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。

如何研究药物晶型?

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一,因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时,应对其晶型分析予以特别的关注。

X-射线衍射法

X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段,该方法可用于区别晶态和非晶态,鉴别晶体的品种,区别混合物和化合物,测定药物晶型结构,测定晶胞参数,还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种,前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查,后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

 

红外吸收光谱法

不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同,致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪坐等20多个品种。

 

熔点法和热台显微镜法

如上所述,药物晶型不同,熔点可能会有差异,除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外,热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一,该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程,因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。

 

热分析法

不同晶型,升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下,测量物质的物理化学性质与温度的关系,并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。热分析法所需样品量少,方法简便,灵敏度高,重现性好,在药物多晶型分析中较为常用。

 

偏光显微镜法

偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外,最主要的特点是装有两个偏光零件,即装在载物台下方的起偏。两镜均由人工合成偏光片组成,通过角度的调整,可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此,该方法主要适用于透明固体药物。

偏光显微镜法还可研究晶型间的相变,可以淮确测定晶体熔点;对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构,具有特殊的鉴定作用。

核磁共振法

不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异,类似核对施加的外磁场即产生不同的响应,致使类似核在不同化学位移处发生共振,因此其13C—NMR谱图不同,通过对不同晶型图谱的对比,即可判断药物是否存在多晶现象,通过与已知晶型的13C—NMR比较,也可获得测试样品的具体晶型。

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