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注射剂一致性中元素杂质分析方法验证的关键点

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元素杂质的控制是药品整体控制策略的一部分,用以确保药品质量。在 ICH Q3D 中结合元素杂质的来源及影响,将需要检测的 24 种元素分为4类,并且结合不同的给药途径规定了每种元素的 PDE 值,当元素杂质的水平超过控制阈值时,则需要采取额外的手段来确保元素杂质水平不超过 PDE 值。根据 ICH Q3D 的规定,通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略,包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

1、确定需要验证的元素杂质

根据 ICH Q3D 的规定,不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质如下:

对于注射剂一致性评价中,无论是否刻意添加,Cd(镉)、Pb(铅)、Hg(汞)、As(砷)、Co(钴)、V(钒)、Ni(镍)、Li(锂)、Sb(锑)、Cu(铜),此10种元素均需进行杂质考察,Tl(铊)、Au(金)、Pd(钯)、Ir(铱)、Os(锇)、Rh(铑)Ru(钌)Se(硒)、Ag(银)、Pt(铂)等元素如在药品生产过程中引入,也应进行相应元素考察。

2、样品的前处理

确定了需要分析的元素杂质后,就要确认方法验证中最重要的部分-样品前处理。与<ICH Q3D>指导原则不同,USP<233>对于适用的四种前处理方法做出了明确的规定。需要强调的是,绝大多数的验证数据偏差和后续方法开发的挑战,都来自前样品处理的环节。
虽然每种方法都有自己的特点和适合的样品类型(见下表),总体来说直接溶解法在操作的简易性与安全性,结果的稳定性上都具有一定的优势,也是可以最先尝试的步骤

比如对于有些易于直接溶解于有机溶剂(比如异丙醇, 二甲亚砜等等)中的医药中间体来说,由于避免了高温高压的反应过程,很多反应性,挥发性强的金属杂质都能获得不错的回收,可以为后期的方法验证以及最终的QC测试节约大量的工作量。
对于不能直接溶解的化合物,还可以选择间接溶解法。其中密闭容器微波消解法是最主流的选择,涉及的方法参数组合也比直接溶解要复杂些。由于是注射剂一致性评价,在此就不重点介绍了。

 

3、方法确认

在摸索出完全溶解样品的方法之后,进一步确认方法可以帮助实验室确认消解溶液的稳定性,仪器参数的设置准确度和精密度的大致范围,为最终的完整方法验证做好准备。

可能遇到的一些常见问题包括:

问题                                    可能的原因

4、方法学验证

经过方法的初步确认后,方法参数都已经确认,最后的方法验证反而会是最直接的环节(见下表)。

需要强调的是,元素杂质实验的系统适应性要求与传统的液相方法是有区别的,其中:1.系统适应性可以通过日常的调谐(daily tune)来实现;2.质量分辨率(mass resolution)可以通过每月一次的质量调谐来实现;3. 对于痕量金属来说,“重复5-6次进样,RSD保持在NMT 2%”是很难实现的;4.ICPMS的线性范围非常大,常规定量分析一般做0.5J与2J即可,不用做5个标准点。

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