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抗生素地红霉素的合成及处方筛选研究

浏览次数:81 分类:产品资料库 分类:新闻中心 分类:杂质对照品

地红霉素是新一类的大环内酯类抗生素,结构与红霉素相似,根据文献报道地红霉素的合成是以红霉素A为起始原料,利用红霉素肟法和红霉素腙法制备,还有研究者进行了地红霉素肠溶片的处方筛选。地红霉素能够克服红霉素在低PH下的不稳定性,而且对耐原大环内酯类抗生素的菌株作用更强,其合成可以采用肟路线或腙路线合成红霉素胺,再由红霉素胺与2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛或其缩醛缩合而成。

1、地红霉素的合成研究

有研究者以红霉素为原料,经与水合肼缩合,硼氢化钠还原,再与2-(2-甲氧基乙氧基)乙缩醛缩合得到地红霉素。结果发现该合成路线不仅收率高、产品纯,而且无需过柱分离,且该工艺路线适合工业化生产。

还有研究者以红霉素A为起始原料,首先与水合肼反应生成红霉素腙,再经过亚硝化、硼氢化钠还原生成红霉素胺,红霉素胺与制备的侧链进行缩合生成粗品地红霉素,然后用乙醇/水精制得到地红霉素合格产品[2]。侧链是溴代乙醛缩二乙醇为主要原料,经缩合、水解而得。该工艺合成总收率约20%。

研究者采用红霉素腙及红霉素胺作为中间体经由腙化、还原、缩合反应合成了新一代大环内酯类抗生素地红霉素并优化了各步反应工艺条件。得到的产品经由质谱、红外光谱、核磁共振谱确认结构正确。另外还合成了必需原料2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛二乙醇缩醛。利用正交实验优化了反应条件。

2、地红霉素肠溶片的处方筛选研究

地红霉素为第2代红霉素类大环内酯类抗生素,由红霉环胺与脂肪醛酸综合而成。体外试验证明地红霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用,且药代动力学性质优良,半衰期长达20~50h,不良反应相对较小。肠溶片是指在胃液中不崩解,而在肠液中能够崩解和吸收的一种片剂,它通常是在普通片剂外面包裹一层肠溶包衣,有研究者进行了地红霉素肠溶片的处方筛选研究。对于极少量的活性药物成分或具有成药性的候选化合物,心邀生物可提供专业的处方前服务和挖掘有价值的信息,引领化合物进入后期开发。心邀生物的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验,帮助客户成功推进化合物的早期筛选。

研究者筛选体外溶出曲线与参比制剂相似的地红霉素肠溶片处方[1]。方法是以溶出曲线作为筛选指标,采用正交试验和单因素法设计处方筛选试验。结果发现地红霉素肠溶片处方中,片芯处方为每片含地红霉素250mg、微晶纤维199.6mg、低取代羟丙甲纤维13mg、交联羧甲纤维素钠10mg、羧甲淀粉钠12mg、碳酸镁250mg、硬脂酸镁12mg,隔离层增重为4.5%,肠溶层增重为6.5%。因此筛选得到的地红霉素肠溶片,体外溶出曲线与参比制剂相似,处方工艺重现性好。

有研究者进行了地红霉素的体外抗菌活性测试,结果显示地红霉素体外抗菌谱和抗菌活性与红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等基本相似,主要对革兰阳性球菌具有较强的抑菌活性。同时对红霉素敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和中间型葡萄球菌对地红霉素同样敏感。地红霉素的发生最多的不良反应多是胃肠道反应,以恶心和腹痛为主。

由于在国内关于地红霉素方面的研究报道较少,基本上都是参照国外的一些文献或者专利及对药物药理作用的研究。因此为了缩短与国际先进水平的差距,我国应加强地红霉素的研究与开发,如其合成工艺和处方筛选的研究。

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