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浅析无菌原料药的生产工艺设计和生产过程要求

浏览次数:269 分类:新闻中心 分类:杂质对照品

药品关系到治病救人,原料药是药品的重要组成部分,化学工艺研究是保证药品质量的重要环节。根据制成药剂的需求,可以将原料药的生产分为无菌原料药生产和非无菌原料药生产两种。

无菌原料药可直接用于粉针的分装,是粉针制剂的基础和源头,其生产的质量保证水平直接关乎用药安全。无菌原料药生产工艺设计通常是把精制过程和无菌过程结合在一起,将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。进行原料药生产工艺验证的目的是为了保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动。

1、无菌原料药生产工艺设计:

为了降低微生物、微粒、热原污染的风险,无菌原料药生产必须严格按照精心制定并经验证的方法及规程进行。进行化学工艺研究,确定原料药的制备生产工艺,并建立相应的过程控制指标,对于药物研发至关重要。无菌原料药的生产工艺流程有两种:

(1)无菌法生产过程:物料与辅料、中间体至成品,各个工序环节都采用无菌处理措施,以确保产品无菌,采用严格的灭菌消毒以及验证化验制度。

(2)灭菌法生产过程:将非无菌原料药液体先经除菌过滤,后经冻干或结晶等技术获得无菌原料药,实现了从非无菌状态转化成无菌状态。基本流程是:原辅料一半成品一成品一灭菌器一无菌成品。其中,原辅料及管道、器皿与设备等在生产过程中带菌,成品经高温灭菌处理从而达到无菌目的。此方法工艺设备简单,成本较低廉。

化学工艺会对产品质量产生重要的影响。心邀提供化学工艺研究服务,可以为客户提供化学工艺研究、药物合成工艺优化、制药工艺研发、化工项目研发外包等化学工艺服务,是一家综合性的生物医药研发服务公司。

在化学工艺研究中,在设计原料药的生产工艺,生产好原料药之后,还需要进行工艺研究阶段的验证,来确保生产过程中药品的质量及重现性。

2、无菌原料药生产过程的基本要求

(1)生产加工的各个阶段都必须采取预防措施,所有的生产设备均应进行定期保养与验证,及进行定期清洗灭菌,并且做好记录,以尽可能降低污染。

(2)当无菌操作正在进行时,应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并十分小心,以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。

(3)洁净区内应尽可能不存放易产生纤维的容器和物料,进入洁净区的人员应控制到最低限度。在洁净区内使用的净化空气,应按照生产工艺以及无菌质量的要求,洁净级达到GMP的规定。

(4)为防止微生物的污染,注射用水与药液储存罐的通气口须装备除菌过滤器。不同洁净级别的厂房之间,应设有缓冲设施。

(5)应确定最终清洗后物料以及容器具灭菌至使用的间隔时间,应确定容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间,和建立规定贮存条件下的时限控制标准。例如用以输送纯化水或者注射用水的储存管道与设备,应根据其验证结果从而定期清洗、消毒,并记录。

(6)应可能缩短药液从开始配制到除菌过滤的间隔时间,应根据每种产品的组分及规定的贮存方法来确定它们各自的时限控制标准。

(7)无菌操作所需要的包装材料、容器、设备和任何其他物品都应灭菌,并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区,或以其他方式进入无菌操作去,但不得引入污染。非燃性气体应通过除菌过滤器进入洁净区。

(8)无菌产品在贴签之前,应逐一对其进行检查。如采用灯检法,应在符合要求的照度和背景条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力,并应有日休时间。如果采用其他方法,该方法应经过验证并定期检查设备的性能,结果应由记录。

(9)开发密闭式生产工艺,应减少开放式操作,在人员介入情况下,需采用RABS或隔离器实施无菌产品保护。严格按照操作规程,定期检查并记录。

此外还要做好无菌原料药生产过程的监督。无菌原料药的生产企业,应建立生产和质量管理机构,各机构以及人员的分工明确。无菌原料药生产的参与人员应具备相应的专业知识、生产经验以及组织能力。监督厂房和设施,确保其符合国家对无菌原料药有关规定要求。

无菌工艺设计是基于药品特性、生产设施以及人员状况设计而成,是在考量人、机、料、法、环等多因素基础上的综合设计,因此验证成为证实生产工艺设计有效性的必要手段,只有通过验证才能证实药品的无菌保证能力。

工艺验证是化学工艺研究的重要内容。无菌原料药生产过程验证就是通过验证证明某无菌原料药的生产工艺处于控制状态,所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证,此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。

无菌原料药生产工艺验证完成之后应起草一份最终报告,做一个简要总结,包括验证题目、验证目的、参加验证部门和人员、采用的工艺参数和操作时限、选择的模拟介质和培养基、培养条件和最终结果等。

最终报告应由企业质量保证部主管批准。只有当最终结果合格并且最终报告经过批准后,企业的无菌原料药生产才能开始或继续进行。此外保证无菌生产工艺没有随生产的运行产生污染的因素的在验证也至关重要,应有标准操作规程(SOP)对再验证的频率做出规定。

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