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浅析左氧氟沙星药物的杂质分析

浏览次数:114 分类:新闻中心 分类:杂质对照品

左氧氟沙星(Levofloxacin)为氧氟沙星的左旋体,具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。采用LC-MS/MS技术进行左氧氟沙星制剂的杂质分析,能够灵敏和全面地检测药物制剂中的杂质,为客观评价制剂质量及质量控制提供了高效的分析手段,所检出杂质种类及含量水平能客观地反映左氧氟沙星制剂的质量。

目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼剂等。另外,国内已批准上市的左氧氟沙星还有其盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐,三种加酸根的左氧氟沙星均有片剂、胶囊剂、注射制剂等多种剂型上市。

据2011~2013年国家药品不良反应监测年度报告,喹诺酮类药物的严重不良反应报告数量居抗感染药物不良反应/事件的前三位,左氧氟沙星药物的不良反应报道居该类药物的首位。药物不良反应除药物自身理化性质外,与药物中的杂质也有密切关系,因此对左氧氟沙星药物进行杂质分析很有必要。

对药物进行杂质分析,发现杂质的来源主要分为2个途径,一是工艺杂质,即生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等;二是降解产物,即药品在贮藏、运输、使用过程中由于自身性质不稳定而产生的各种杂质。美迪西提供药物杂质分析服务,可以利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。

1、基于LC-HRMS技术的左氧氟沙星药物杂质分析

基于LC-HRMS技术的药物杂质谱分析方法,用于左氧氟沙星药物杂质的快速筛查和分析鉴定。方法是通过LC-HRMS/MS方法对左氧氟沙星原料药和破坏样品进行分析获得原始数据,采用多重质量亏损过滤和背景扣除自动获取杂质信息,并结合质谱裂解规律对杂质进行分析鉴定。

结果发现该方法经一次进样分析可快速获取定性和相对定量的数据,共筛查出19个药物杂质,其中对14化合物进行了结构鉴定。因此该方法能够快速筛查和鉴定药物杂质,适用于药物杂质谱研究。

2、左氧氟沙星工艺杂质分析

左氧氟沙星与氧氟沙星的生产工艺均已比较成熟,国内外文献报道较多。其中氧氟沙星的合成路线主要以2, 3, 4-三氟硝基苯为起始原料,经碱水解,与一氯丙酮缩合得醚酮,再经还原反应,与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合;再以多聚磷酸乙酯(PPE)或多聚磷酸为环合剂进行环合,以盐酸、冰乙酸进行水解,得羧酸物,羧酸物与N-甲基哌嗪缩合、精制,得氧氟沙星。而氧氟沙星的工艺杂质主要为最后一步反应的中间体以及副反应产物。

左氧氟沙星的合成工艺有所不同,国内多以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸(化合物1)或2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸乙酸乙酯(化合物2)为起始原料,经多步反应,并通过手性合成的手段,最终得到终产品,左氧氟沙星和氧氟沙星的合成路线图中最后3步反应完全一致,不同的是,氧氟沙星所有中间体以及终产物均为左旋与右旋的混旋体,而左氧氟沙星由于采用了手性合成的手段,后3步反应的中间体以及终产物均为左旋异构体。

目前国内外较多文献报道了氧氟沙星的已知杂质,而关于左氧氟沙星已知杂质的研究报道较少,但通过氧氟沙星的已知杂质以及合成路线可以推断,左氧氟沙星很可能含有同氧氟沙星结构式相同而立体构型不同的工艺杂质,其立体构型均应为左旋异构体,这对左氧氟沙星的杂质研究具有较高的参考价值。

3、左氧氟沙星降解产物研究

采用反相高效液相色谱法,对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测,结果发现左氧氟沙星在碱(0.5mol/L NaOH)、高温、光照等条件下比较稳定,基本没有检测到产生降解产物,而在酸(0.5mol/L HCL)中,70放置7d后,出现了微量的降解产物;在0.01%的H2O2中放置12h后,产生一个明显的降解产物。经HPLC分离,精制得到该降解产物纯品,对其进行结构分析,最终确证其结构。我国还有研究者采用TLC法,对紫外光、太阳光、自然光3种光线条件下放置的左氧氟沙星注射液进行检测,结果发现3种光线条件下均产生降解产物,且含量均有所下降,降解产物的具体结构尚不明确。

对药物制剂中的杂质进行定量分析和筛查,为评价该药物的质量、进行该药物制剂的质量控制和安全性评价提供参考。

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